Erprobung einer möglichen Behandlungsmethode für das FOXP1-Syndrom an humanen striatalen Organoiden

Anbieter der Doktorarbeit

Beschreibung der Arbeit

Bereits im Institut vorhandene induzierbare pluripotente Stammzellen (iPSCs) von zwei verschiedenen Personen mit pathogenen FOXP1-Varianten (c.1506C/G und c.1240_1241delCT) und entsprechende Kontrolllinien sollen in striatale Neurone differenziert werden. Anschließend werden daraus striatale Organoide generiert, welche einer Behandlung mit einem spezifischen PDE10A-Antagonisten unterzogen werden sollen.

In einer kürzlich durchgeführten Studie konnten wir zeigen, dass Foxp1+/- Mäuse, ein Modell für humane FOXP1-Haploinsuffizienz, eine reduzierte Pde10a-Expression im Striatum aufweisen. Die Hemmung von Pde10a mit einem spezifischen Antagonisten hatte bei diesen Tieren einen positiven Effekt auf die gestörte neuronale Aktivität im Striatum und führte zu einer deutlichen Verbesserung der vorliegenden Verhaltensdefizite. Nun soll an humanen striatalen Organoiden, welche aus Patientenzellen generiert wurden, analysiert werden, ob der Verlust einer FOXP1-Genkopie auch beim Menschen zu reduzierter PDE10A-Expression führt und wie sich eine Hemmung von PDE10A auf die Genexpression und mitochondriale Funktion auswirkt. Die Ergebnisse dieser Studie sollen zeigen, ob sich die molekularen Erkenntnisse aus unserem Mausmodell auf den Menschen übertragen lassen und ob eine Behandlung durch PDE10A-Hemmung auch bei Menschen mit FOXP1-Syndrom erfolgversprechend sein könnte.

Rahmenbedingungen

Detaillierte Einarbeitung in die benötigten Zellkulturtechniken sowie engmaschige Betreuung durch Dr. Henning Fröhlich und Dr. Julia Ladewig. Interne und ausführliche Treffen mit Präsentation des aktuellen Projektstandes. Teilnahme an wöchentlichen Institutskolloquien und Seminaren.

Voraussetzungen für dieses Projekt: Interesse an translationaler Forschung, Verantwortungsbewusstsein sowie strukturiertes selbstständiges Arbeiten. Der Umfang der experimentellen Promotionsarbeit beträgt 12-18 Monate, 2 Freisemester in Vollzeit müssen investiert werden.

Hiwi-Job ist vorgesehen; der Erwerb eines Stipendiums zur Unterstützung der Arbeit wird ebenfalls unterstützt.

Eine Publikation in einem renommierten Fachjournal mit Co-Autorenschaft ist fest vorgesehen. Die Position auf den Manuskripten richtet sich nach dem Umfang des individuellen Beitrags. Bei herausragenden Leistungen ist auch eine Erstautorenschaft möglich.

Die Doktorarbeit beinhaltet keine Tierversuche. Die Differenzierung der iPSCs zu striatalen Neuronen und die Erzeugung der striatalen Organoiden erfolgt im Labor von Dr. Julia Ladewig am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim. Alle weiteren Schritte, einschließlich der Behandlung dieser Organoide, werden in der Arbeitsgruppe von Dr. Henning Fröhlich am Institut für Humangenetik in Heidelberg durchgeführt.