Untersuchung der Mechanismen der Diabetes-assoziierten Störungen der Nierenentwicklung anhand von Nierenorganoiden

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Beschreibung der Arbeit

Epidemiologische Untersuchungen konnten zeigen, dass diabetische Schwangerschaften mit erhöhten Raten für Nierentwicklungsstörungen (engl. Abkürzung: CAKUT) einhergehen. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch völlig unverstanden. Daher sollen in diesem Projekt einerseits die Effekte einer Hyperglykämie auf den Wnt-Signalweg und andererseits auf die Differenzierung von Nierenorganoiden untersucht werden. Hierfür kommen Zellkulturmethoden, Transfektionen, Luciferase Assays, Laktatmessungen, Immunhistochemie, Konfokalmikroskopie, qPCR sowie Western Blots zum Einsatz. Für die Kultivierung der Nierenorganoide werden in unserem Labor bereits etablierte Protokolle verwendet.

Die Nierenentwicklung ist ein komplexer Prozess, der mit der Umwandlung der Stammzellen des metanephrischen Mesenchyms in ein funktionelles tubuläres Epithel, dem Nephron, beginnt. Der beta-catenin-abhängige Wnt-Signalweg spielt bei diesem mesenchymalen-epithelialen Übergang (MET) eine Schlüsselrolle: Zunächst sorgt Wnt9b für die Expansion und Aufrechterhaltung der Stammzellen im Mesenchym, und dann fördert Wnt4, das durch hohe Wnt9b-Konzentrationen induziert wird, die Bildung des Nephrons. In unseren preliminären Daten konnten wir zeigen, dass der Zellstoffwechsel in den Stammzellen entscheidend für die MET ist: ist die Glykolyse-Rate hoch, so kommt es durch Wnt-Inhibition zu weniger MET; ist sie niedrig, so kann die Wnt-Aktivierung die MET effizienter vorantreiben. Daher soll das Ziel der Arbeit sein zu verstehen, inwiefern hemmende Effekte auf den Wnt-Signalweg für Nierenentwicklungsstörungen bei diabetischen Schwangerschaften verantwortlich sind.

Rahmenbedingungen

Detaillierte Einarbeitung in Zellkulturtechniken und weiteren Methoden. Interne und ausführliche Treffen mit Präsentation des aktuellen Projektstandes sowie Labmeetings. Teilnahme an wöchentlichen Institutskolloquien und Seminaren. Wichtig für dieses Projekt ist auch die aktive Einbindung in den Sonderforschungsbereich 1324 zu den Mechanismen des Wnt-Signalwegs (https://sfb1324.de)

Voraussetzungen für dieses Projekt: Interesse an Grundlagenforschung, Verantwortungsbewusstsein sowie strukturiertes selbstständiges Arbeiten. Der Umfang der experimentellen Promotionsarbeit beträgt 12-15 Monate, 2 Freisemester in Vollzeit sollten investiert werden.

Hiwi-Job ist vorgesehen; die Einwerbung des Herbert-Steinbeisser-Stipendiums des SFB1324 zur Unterstützung der Arbeit wird ebenfalls unterstützt.

Eine Publikation in einem renommierten Fachjournal mit Co-Autorenschaft ist fest vorgesehen. Die Position auf den Manuskripten richtet sich nach dem Umfang des individuellen Beitrags. Bei herausragenden Leistungen ist auch eine Erstautorenschaft möglich.